Zakłócenie ECE-1 i ECE-2 ujawnia rolę enzymu konwertującego endotelinę-2 w mysim rozwoju serca ad 8

Obecne badania, wraz z naszymi ostatnimi eksperymentami ukierunkowanymi na geny w mysim genie ECE-1, pokazują, że grzebień nerwowy jest istotnym składnikiem powstawania wypływu serca i że sygnały pośredniczone przez ET-1 / ECE-1 / ETA i Etapy ET-1 / ECE-2 / ETA odgrywają kluczową rolę w rozwoju dróg wypływu serca. Mechanizm komórkowy sygnalizacji, w której pośredniczy ET-1 / ETA, w tworzeniu się odpływu, może obejmować sygnały indukcyjne, w których pośredniczy ET-1, pochodzące z wsierdzia z przewodu odpływowego, przez receptory ETA, które ulegają ekspresji w mezenchymie pochodzącym z neuronowego grzebienia. przewód odpływowy (13). Interesujące jest, że endokardium przewodu odpływowego ma inne pochodzenie od mezodermy kardiogennej (19). Endokardium przewodu odpływowego pochodzi z embrionalnych angioblastów, które pochodzą z mezodermy głowowej, przechodząc przez język rozwijający się i proksymalną dolną szczękę. Fascynujące jest przypuszczenie, że mechanizm sygnalizacji parakrynnej, w którym pośredniczy ET-1 / ETA, działa między śródbłonkiem a mezenchymą dróg wypływu, które są pochodzenia pozasercowego. Rola ECE-2 w rozwoju serca jest dodatkowo uzasadniona jego unikalną lokalizacją w rozwijającym się sercu. W przeciwieństwie do innych cząsteczek związanych z ET (tj. ET-1, ECE-1, ETA i ETB) mRNA ECE-2 jest w dużym stopniu nieobecny w sercu do około E12.5 i wydaje się być wyłącznie wyrażany w mezenchymacie wsierdzia poduszki. MRNA ET-1 jest w przeważającej części eksprymowany w śródskórnym odcinku odpływu i śródbłonku w tętnicach obwodowych (13). MRNA ETA ulega ekspresji w komórkach grzebienia nerwowego migrujących i po migracji, tj. Mezenchymie w tętnicach obwodowych i torach odpływowych, oprócz mięśnia sercowego serca (7, 12). Ekspresję mRNA ECE-1 stwierdza się w śródbłonku i mezenchymie w tętnicach obwodowych łuku, a w pokładzie wsierdziowym nakładają się odcinki wypływu, przedsionek, komorę i poduszkę wewnątrz wsierdzia. Co ważne, mRNA ECE-1 nie ulega ekspresji w mezenchymie wsierdzia. ECE-2 może przyczynić się do lokalnej produkcji ET-1 w poduszkach wewnątrz wsierdzia. Tak więc, gdy obecny jest ECE-1, wydzielony duży ET-1 można przekształcić w dojrzały ET-1 na powierzchni komórek wyrażających ECE-1 (3 i maskować fenotyp, który wynikałby z braku ECE-2. Odwrotnie, w pojedynczym homozygotycznym ECE-1. /. zarodki, deficyty w generacji dojrzałego ET-1 mogą być częściowo skompensowane przez ECE-2 w mezenchymalnej poduszce wsierdzia. Zmienność stochastyczna w szczegółach fenotypów widocznych w ECE-1 (3; ECE-2. /. zarodki mogą częściowo wynikać z wahań ilości dojrzałego ET-1 dostępnego w tkankach serca. Na produkcję ET-1 może mieć wpływ lokalna produkcja, jak również lokalne przekształcenie dużych ET pochodzących od matki przez ECE-1 i / lub ECE-2 w rozwijającym się sercu (12). Na uwagę zasługuje także rola ECE-2 w tworzeniu zaworu AV. Przemieszczenie zaworu AV widoczne jest wyłącznie w ECE-1. / .; ECE-2. /. podwójne mutanty. Wiadomo, że zastawki AV pochodzą z mezenchymalnego przerostu poduszek sercowych, które znajdują się między wsierdzia a mięśnia sercowego serca prymitywnego. Wczesne komórki wsierdzia migrują do poduszek sercowych i przekształcają się w mezenchymię w obecności miokardium. Uważa się, że czynniki wzrostu, takie jak TGF-a 2 i BMP-4, a także składniki macierzy pozakomórkowej są zaangażowane w ten proces (16). Ponadto, myszy z niedoborem neuregulin i ich receptorów wykazują defekty w tworzeniu poduszek wewnątrz wsierdzia, co wskazuje, że sygnalizacja za pośrednictwem neuregulin również odgrywa rolę w rozwoju poduszek wsierdzia (20, 21). Ponieważ nieprawidłowości zastawki AV są rzadko obserwowane w embrionach kurcząt z uszkodzonym grzbietem nerwowym (17), prawdopodobnie ECE-2 bierze udział w rozwijaniu poduszki śródserowej, która jest niezależna od komórek grzebienia nerwowego. Jest również możliwe, że ECE-2 działa w poduszkach wewnątrz wsierdzia przez odszczepiający peptyd (peptydy) inny niż . istotny dla tworzenia zastawki. Geny zaangażowane w tworzenie sercowych struktur wypływowych. Istnieje wiele genów udokumentowanych jako zaangażowane w tworzenie struktur wypływu serca. Mutacje w genie Pax-3 (Splotch) (22), genie neurofibromatoza typu (NF-1) (23), genie Sox-4 (24), genie receptora aktywiny typu IIB (25), genie neurotrofiny 3 ( 26), gen TGF-a2 (27), gen Hoxa-3 (28), gen koneksyny-43 (29) i podwójne mutanty homozygotyczne pod względem podtypów genów RAR (30) są znane jako powodujące defekty struktur wypływu przez prawdopodobnie wpływając na rozwój grzebienia nerwowego. W szczególności fenotypy sercowe obserwowane w zarodkach zarodka TGF-a2 (27) są podobne do obserwowanych w ECE-1 (3 (3; ECE-2. /. homozygotyczne zarodki
[hasła pokrewne: zaburzenia afektywne dwubiegunowe, vegamedica, sanatorium krystyna busko ]
[więcej w: test obciążenia glukozą 75g normy, vegamedica, helides cena ]