Wirusowa indukcja fenotypu przewlekłej astmy i segregacja genetyczna z ostrej odpowiedzi

Infekcje paramyksowiralne powodują większość ostrych dolnych dróg oddechowych u niemowląt i małych dzieci i predysponują do rozwoju przewlekłego świszczącego oddechu, ale związek między tymi krótko- i długoterminowymi skutkami wirusowymi jest niepewny. Tutaj pokazujemy, że pojedyncze infekcje paramyksowirusowe myszy (szczep C57BL6 / J) nie tylko wywołuje ostre zapalenie oskrzelików, ale także wywołuje przewlekłą odpowiedź z nadreaktywnością dróg oddechowych i przerostem komórek kubkowych trwającą co najmniej rok po całkowitym usunięciu wirusa. Podczas ostrej odpowiedzi na wirus, myszy pozbawione ICAM-1 (I-szczep) są chronione przed zapaleniem dróg oddechowych i nadreaktywnością pomimo podobnych szybkości infekcji wirusowych, ale chroniczna odpowiedź zachodzi pomimo niedoboru ICAM-1. Na odpowiedź nie ma wpływu IFN-y niedobór, ale przewlekła odpowiedź jest przynajmniej częściowo chroniona przez leczenie glukokortykoidami. W przeciwieństwie do infekcji wirusowej, prowokacja alergenem powodowała jedynie krótkotrwałą ekspresję fenotypów astmy. Tak więc, paramyksowirusy powodują zarówno ostre zapalenie / nadreaktywność dróg oddechowych, jak i przewlekłe fenotypy remodelowania / nadreaktywności dróg oddechowych (te ostatnie są oparte na strategii uderz i uciekaj , ponieważ efekty wirusowe utrzymują się po oczyszczeniu). Te dwa fenotypy mogą być segregowane przez ich zależność od genu ICAM-1, a więc zależą od różnych kontroli, które wydają się krytyczne dla rozwoju chorób dróg oddechowych przez całe życie, takich jak astma. Wprowadzenie Tradycyjny schemat patogenezy astmy opiera się na względnym wzroście odpowiedzi komórkowej Th2 w połączeniu ze zmniejszeniem odpowiedzi Th1. Oczekuje się, że konsekwentna zmiana w środowisku cytokin, przy nadmiarze produktów Th2 (np. IL-4, IL-5 i IL-13) i obniżonych produktów Thl (np. IFN-y i IL-12) będzie napędzać fenotyp astmy. Dowody na takie przesunięcie w równowadze Th1 / Th2 pochodzą z badań nad astmą w modelach komórkowych i mysich, gdzie najbardziej jednoznacznie określono polaryzację komórek Th i zależność alergiczną od odpowiedzi Th2, oraz z badań na ludziach, które profilowały wytwarzanie cytokin i naciek komórek immunologicznych. Tak więc w układzie mysim IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13 promują różnicowanie komórek Th2 i wytwarzanie IgE zależne od komórek B, eozynofilię tkankową, hiperplazję komórek kubkowych i nadreaktywność dróg oddechowych (1, 2). . Ponadto, odpowiedzi te są obniżone przez cytokiny Th1, takie jak IFN-y. i IL-12 i są odwrotnie skorelowane z poziomem odpowiedzi komórek Th1 (3-6). U ludzi astma jest powiązana z tym paradygmatem przez powiązanie z atopią i jednoczesny wzrost wytwarzania IgE i cytokin komórkowych Th2 (7. 9). Ostatnie badania dostarczają również dowodów genetycznego powiązania z polimorfizmami w IL-4, receptorze IL-4 i genach IL-13 (10). Podobnie, eozynofile i komórki tuczne są charakterystyczne dla astmatycznego zapalenia dróg oddechowych (11, 12) i mogą działać jako krytyczne komórki efektorowe, przynajmniej w pewnych okolicznościach (13, 14). Jednak kilka linii dowodów w systemach modelowych iu ludzi stawia pytania dotyczące hipotezy Th2 jako pełnego wyjaśnienia dla astmy. Na przykład Th1 i specyficzne dla antygenu komórki Th2 mogą być konieczne do zainicjowania reakcji alergicznej nawet w modelach astmy (15, 16). Co więcej, punkty końcowe reakcji alergicznej, takie jak nadreaktywność dróg oddechowych i wytwarzanie śluzu, mogą rozwijać się bez wytwarzania IgE i napływu eozynofilów (17. 19). W niektórych przypadkach reaktywność dróg oddechowych może być oddzielona od zapalenia eozynofilowego na podstawie podłoża genetycznego (20, 21). W rzeczywistości, u ludzi, rozwój alergii i astmy jest często dysocjowany (22), a powiązanie z genami kandydującymi na atopię nie zostało znalezione w badaniach dużej populacji (23). Co więcej, leczenie ukierunkowane na selektywną blokadę szlaków Th2 nie dowiodło jeszcze skuteczności w astmie (24). Niemniej jednak, te rozbieżności są ogólnie przypisywane złożoności reakcji alergicznej, tak że inne cechy odpowiedzi mogą nadal prowadzić do fenotypu astmy (25). Jednak pomimo tej różnorodności, hipotezy Th2 nie uwzględniają nowo opisanej, ale niezmiennej cechy astmy: wewnętrznej nieprawidłowości w programowaniu komórkowym nabłonka dróg oddechowych w kierunku odpowiedzi antywirusowej Th1 (26). W szczególności, komórki nabłonkowe dróg oddechowych są specjalnie zaprogramowane z sieciami antywirusowymi, a zachowanie tych komórek w astmie przypomina stałą odpowiedź antywirusową (27. 31). Nie jest również pewne, w jaki sposób hipoteza Th2 godzi jej wgląd w reakcję alergiczną. krótkoterminowa reakcja. wraz z rozwojem choroby trwającej całe życie. W tym kontekście zaproponowano związek między infekcją wirusową a rozwojem przewlekłej choroby zapalnej dla różnych zespołów klinicznych, ale mechaniczna podstawa dla tej zależności jest nadal niepewna
[podobne: protruzja krążka międzykręgowego, toksyczni rodzice chomikuj, beata rusin komornik ]
[hasła pokrewne: kromed grybów, fenistil ulotka, supradyn opinie ]