Wirusowa indukcja fenotypu przewlekłej astmy i segregacja genetyczna z ostrej odpowiedzi ad 8

Jak omówiono poniżej, niniejsze wyniki sugerują zachodzenie na siebie w leżącym u podstaw mechanizmie odpowiedzi paramyksowirusowej u myszy i fenotypu w astmie. W szczególności niniejsze badanie odnosi się także do roli trwałej infekcji i tendencyjności cytokin w rozwoju przewlekłego fenotypu astmy po infekcji wirusowej. Na przykład inni wskazali, że utrata IFN-y produkcja może być podstawą długotrwałej nadreaktywności i zwłóknienia dróg oddechowych, które rozwija się w podatnych szczepach szczurów po infekcji wirusowej (62, 63). W oparciu o ten model i inne, a także badania tkanki od ludzi, zasugerowano, że utrzymywanie się wirusa może napędzać fenotyp astmy u dzieci (64). Sugerowano również, że zmniejszone IFN-y produkcja i zmniejszenie ekspozycji na czynniki immunologiczne, które stymulują tę odpowiedź, może leżeć u podstaw rosnącej zapadalności na astmę dziecięcą (65, 66). Jednakże, pokazujemy, że ostre i przewlekłe fenotypy postwirusowe rozwijają się w taki sam sposób u myszy z niedoborem IFN-. w analogicznym wieku. Te wyniki są zgodne z naszymi poprzednimi wynikami, co wskazuje, że tkanka błony śluzowej dróg oddechowych u pacjentów z astmą nie wykazuje żadnej różnicy w porównaniu z normalnie niskimi poziomami IFN-y. lub komórki wytwarzające IFN-y występujące u zdrowych osobników (30). Dokładnie określiliśmy poziomy tkanek replikującego wirusa i genomu wirusa, i podobnie jak w innych doniesieniach, nie znaleziono dowodów na przewlekłą infekcję lub utrzymywanie się wadliwego wirusa. Tak więc, podczas gdy niektóre rybowirusy mogą utrzymywać się w tkance jako quasi gatunki niskiego poziomu (54), w niniejszym przypadku SeV wyeliminowano z tkanki dróg oddechowych w ciągu 12. 21 dni po zakażeniu. Wyniki sugerują hipotezę uderz i uciekaj dla efektu wirusowego, tj. Przejściowa infekcja powoduje trwałe zmiany w zachowaniu komórki gospodarza. Ten rodzaj mechanizmu został zaproponowany dla onkogennych wirusów DNA, ale nie został jeszcze zaobserwowany dla niejonogennych rybowirusów (38, 39). Dalsze potwierdzenie tej możliwości będzie zależało od identyfikacji specyficznych produktów genów wirusowych odpowiedzialnych za zmianę ekspresji genu gospodarza i wynikającego z tego fenotypu. W tym względzie zauważamy, że zdolność do opracowania dwóch post-wirusowych fenotypów przewlekłych, hiperplazji komórek kubkowych i reaktywności dróg oddechowych można oddzielić na podłożu genetycznym gospodarza stosowanym w niniejszym badaniu. Tak więc, po 21 dniach od zakażenia, fenotyp nabłonka jest w pełni ujawniony, podczas gdy przewlekła nadreaktywność jeszcze nie występuje. W tym punkcie czasowym reaktywność wciąż podlega wpływowi ekspresji genu ICAM-1 i przypuszczalnie ostrego zapalenia zależnego od ICAM-1 (3. W przeciwieństwie do tego, ponowne pojawienie się reaktywności u myszy bez ICAM-1 null w późniejszych punktach czasowych sugeruje, że ten fenotyp jest regulowany przez różne kontrole genetyczne niezależne od tej ostrej odpowiedzi. Niniejsze odkrycia wspierają zatem schemat, w którym replikacja wirusa powoduje bezpośrednią indukcję ekspresji genu nabłonkowej odpowiedzi immunologicznej, a to prowadzi do stanu zapalnego i zależnej od stanu zapalnego reaktywności w ciągu pierwszych kilku tygodni po zakażeniu. Jednakże potrzebna będzie dodatkowa analiza genetyczna, aby określić, w jaki sposób te przewlekłe fenotypy ulegają segregacji u myszy iu ludzi oraz aby określić odpowiednie geny pod względem wrażliwości w każdym punkcie czasowym. Obecne skutki infekcji wirusowej różnią się od bardziej przejściowego wpływu uwrażliwienia / ekspozycji na antygen, nawet po powtarzających się wyzwaniach (67). Ponadto wydaje się, że odpowiedź alergiczna jest bardziej wrażliwa na regulację przez cytokiny, w szczególności IFN-y. (3, 68). Jednak zarówno w przypadku prowokacji alergenem, jak i infekcji wirusowej fenotyp remodelująco-hiperreaktywności przynajmniej częściowo zapobiega się przez leczenie glukokortykoidami, niezależnie od tego, czy zainicjowano je po znacznym klirensie wirusa (ale przed przebudową), czy podczas prowokacji alergenem i przebudowie (67). Jak zauważono powyżej, wyniki sugerują hipotezę uderz i uciekaj dla efektu wirusowego, ale mimo to musi być jakiś element pamięci w tkance gospodarza, aby fenotyp mógł zostać zachowany. Istnieje kilka możliwości dla tego rodzaju pamięci, ale w przypadku infekcji wirusowej, rzucającym się w oczy kandydatem jest utrzymywanie się specyficznych dla wirusa komórek T w płucach (69, 70). Podzbiory tej populacji, np. Limfocyty T CD8 +, były różnie obciążane jako regulacja w dół i regulacja w górę cech Th2 ostrej odpowiedzi antywirusowej (71-73). Rola tych komórek w przewlekłej odpowiedzi na infekcję wirusową wciąż musi zostać określona, ale wrażliwość komórek T na działanie glukokortykoidów wzmacnia ich kandydaturę do zaangażowania (74). Jak zauważono powyżej, badania te koncentrują się na ostrej reakcji na wirus, a znaczenie tego mechanizmu dla chronicznych trwałych zmian musi być nadal zdefiniowane. Podsumowując, obecne odkrycia potwierdzają zdolność pojedynczej infekcji paramyksowirusowej do trwałej zmiany zachowania nabłonkowego i reaktywności dróg oddechowych we wzorze, który jest niezwykle podobny do tego w astmie.
[patrz też: wyparzanie słoików w piekarniku, bromatologia i chemia toksykologiczna, mąka ziemniaczana jako puder ]
[patrz też: helides cena, kromed grybów, fenistil ulotka ]