Wirusowa indukcja fenotypu przewlekłej astmy i segregacja genetyczna z ostrej odpowiedzi ad 5

Od dawna proponujemy, że zapalenie dróg oddechowych może prowadzić do nadreaktywności dróg oddechowych (55), więc ustaliliśmy, czy myszy pozbawione ICAM-1E (które są względnie chronione przed zapaleniem dróg oddechowych wywołanym przez wirusy) są również chronione przed nadreaktywnością po wystąpieniu wirusa. Do tych eksperymentów wykorzystano pletyzmografię barometryczną całego ciała do pomiaru Penh jako wskaźnika niedrożności dróg oddechowych na linii podstawowej i po prowokacji metacholiną u myszy typu dzikiego i myszy bez ICAM-1 zer zaszczepionych SeV, dezaktywowanym UV SeV lub samym nośnikiem. W tym ustawieniu stwierdziliśmy nieznacznie zwiększoną reaktywność Penha i reaktywność dróg oddechowych w ciągu 7 dni po inokulacji SeV u obu typów myszy (Figura 3). Wyjściowa Penh wróciła do normy u obu typów myszy po 14 dniach po inokulacji, ale reaktywność dróg oddechowych znacznie wzrosła w tym czasie u myszy typu dzikiego. Ponadto rozwój nadreaktywności po wirusowej w tym punkcie czasowym i po 21 dniach po inokulacji był znacząco zmniejszony u myszy pozbawionych ICAM-1. Wzrost Penh w indukowanej metacholiną był szybko i w pełni odwracalny przez leczenie za pomocą wziewnego albuterolu, a więc był zgodny z skurczem mięśni gładkich dróg oddechowych i wynikającym z niego zwężeniem oskrzeli (dane nie pokazane). Figura 3 Niedobór CAMAM-1 chroni przed ostrą, ale nie przewlekłą nadreaktywnością dróg oddechowych indukowaną przez infekcję wirusową. Myszy typu dzikiego lub myszy ICAM-1 zerowe oceniano pod względem reaktywności dróg oddechowych na wziewną metacholinę przez pomiary Penh we wskazanym czasie przed i po inokulacji SeV (5000 EID50) lub równoważnej ilości SeV-UV. Wartości podano dla linii bazowej (B) i po ekspozycji na nośnik (V) lub metacholinę (stężenia podwojenia, 5. 160 mg / ml), a każda wartość oznacza średnią. SEM od ośmiu do dziewięciu myszy. Wartości dla Penh w kohortach, które zostały zaszczepione samym nośnikiem, nie różniły się od tych dla traktowania SeV-UV (dane nie przedstawione). * Znaczący wzrost u myszy kontrolnych otrzymujących SeV-UV. ** Znaczący wzrost od myszy kontrolnych i od zakażonego SeV ICAM-1. /. myszy. Odkrycia te wiązały zapalenie indukowalne przez wirusa z nadreaktywnością za pośrednictwem genu ICAM-1 w ciągu pierwszych 21 dni po zakażeniu, ale ciągłe monitorowanie wskazywało, że nadreaktywność powracała na maksymalnych poziomach przez 77 dni po zakażeniu u myszy pozbawionych ICAM-1, i utrzymywała się przez cały okres czasu. okres monitorowania u myszy typu dzikiego (Figura 3). Rzeczywiście, hiperreaktywność indukowalna wirusami zachodziła niezmiennie przez co najmniej rok (patrz poniżej). Tak więc niedobór ICAM-1 chroni co najmniej w pewnym stopniu przed ostrym stanem zapalnym (maksymalnym po 8 dniach) i podostrą nadreaktywnością dróg oddechowych (maksymalnie po 21 dniach), ale nie chroni w ogóle przed przewlekłą nadreaktywnością (manifestującą się po 77 dniach i dłużej), że rozwija się w odpowiedzi na zakażenie SeV na tym tle genetycznym. Wiele wcześniejszych doniesień wskazuje, że infekcja wirusowa układu oddechowego może przejściowo zwiększać reaktywność dróg oddechowych w modelach zwierzęcych i ludziach (56), ale obecne odkrycia wskazują, że infekcja wirusowa może również na stałe przeprogramować reaktywność dróg oddechowych. Przewlekłej nadreaktywności dróg oddechowych towarzyszy przebudowa dróg oddechowych po zapaleniu oskrzelików wywołanym przez SeV. Uznając, że komórka nabłonka gospodarza jest głównym celem zakażenia wirusem, następnie ustaliliśmy, czy infekcja doprowadziła również do trwałych zmian w zachowaniu nabłonkowym. Rzeczywiście, nadreaktywność dróg oddechowych rozwinęła się wraz z wybitną przebudową nabłonka dróg oddechowych, która w pełni ujawniła się w ciągu 21 dni i utrzymywała się w podobnym stopniu w 77 dni po zakażeniu SeV u myszy typu dzikiego lub myszy pozbawionych ICAM-1 (Figura 4). W szczególności zaobserwowaliśmy wyraźny wzrost wybarwienia komórek PAS-dodatnich we wzorze wskazującym na przerost komórek kubkowych w nabłonku dróg oddechowych. Wzrostowi dodatnich komórek PAS towarzyszyło zwiększone immunobarwienie mucyny MUC5AC, co wskazuje na regulację w górę komórek kubkowych wytwarzających śluz. Kwantyfikacja tego fenotypu potwierdziła, że niedobór ICAM-1 nie chroni przed przewlekłym rozrostem komórek kubkowych, tak jak nie chroni przed długotrwałym nadreaktywnością dróg oddechowych. Jednak w przypadku hiperplazji komórek kubkowych niedobór ICAM-1 nie wywierał nawet przejściowej ochrony po 21 dniach od zakażenia SeV, co sugeruje oddzielne kontrole rozwoju dwóch składników (nadreaktywność i przebudowa) również fenotypu przewlekłej astmy. Figura 4Przedstawienie przerostu komórek kubkowych po infekcji wirusowej u myszy typu dzikiego i myszy bez ICAM-1. (a) Myszy typu dzikiego i myszy bez ICAM-1 zerowano inokulacją SeV (5000 EID50) lub SeV-UV, a skrawki płuc barwiono PAS i barwiono immunologicznie dla mucyny MUC5AC. Reprezentatywne fotomikrografie przedstawiono dla każdego genotypu (n = 5) w 21 dniu po szczepieniu
[hasła pokrewne: mazakzabawki, sanatorium krystyna busko, galareta wieprzowa kalorie ]
[więcej w: hydrokolonoterapia wrocław, raven market, engerix b cena ]