Uraz zwiększa funkcję TLR2 i ekspresję peptydów przeciwdrobnoustrojowych poprzez mechanizm zależny od witaminy D ad 6

Obserwacje te doprowadziły nas do zbadania, czy regulacja witaminy D3 bierze udział w odpowiedzi na naprawę rany. Znaleźliśmy wiele genów pod wpływem witaminy D3, a TLR2, który zgodnie z naszą wiedzą nie był wcześniej znany jako indukowalny przez 1,25D3, został wywołany w skórze po urazie. Nasze wyniki sugerują, że rozpuszczalne czynniki w ranie, takie jak TGF- (3l, stymulują keratynocyty do zwiększania przemiany metabolicznej 25D3 do 1,25D3, kierując w ten sposób ekspresją i funkcją ludzkiej katelicydyny i kompleksu TLR2. Wzrost TLR2 umożliwiał komórkom reagowanie na stymulację mikrobiologiczną i w razie potrzeby dalsze wzmacnianie odpowiedzi AMP, jednocześnie wzmacniając wytwarzanie aktywnej witaminy D3. Ten elegancki system kontroli odporności wrodzonej przez witaminę D3 opierał się na naszej wcześniej nieznanej wiedzy i dodaje nowy element do zrozumienia wrodzonej obrony immunologicznej podczas naprawy rany. Keratynocyty posiadają kompletną maszynerię enzymatyczną do produkcji aktywnego 1,25D3 z przechowywanych nieaktywnych proform (31). Ostatnim etapem endogennej aktywacji witaminy D3 jest hydroksylacja 25D3 przez CYP27B1. Cytokiny, takie jak IFN-y i TNF-a znaleziono ponad dekadę temu, aby wywołać produkcję 1,25D3 w niezróżnicowanych keratynocytach (27, 28), ale znaczenie tego było niejasne. Nasze wyniki sugerują, że indukcja TLR2, CD14 i katelicydyny jest bezpośrednią konsekwencją zwiększonego metabolizmu witaminy D3. Ponadto stwierdzono, że TGF-a1 zwiększa CYP27B1, a następnie indukuje lokalną 1,25D3. Brak 25D3 jako substratu prekursorowego, hamowanie aktywności enzymatycznej CYP27B1 i blokowanie VDR hamowały zdolność TGF-P1 do działania in vitro. In vivo myszy pozbawione enzymu CYP27B1 nie zareagowały na uszkodzenie skóry ze wzrostem CD14 regulowanym 1,25D3. Dalsze badania w celu potwierdzenia in vivo, że hamowanie CYP27B1 blokuje również odpowiedź AMP, byłoby pomocne, ale przeszkadza mu brak VDRE w Obozie mysim (7). Ta wyraźna różnica między ludźmi i myszami pozostaje jeszcze wyjaśniona, ale może odzwierciedlać ewolucyjną adaptację do nocnej natury myszy w porównaniu z ludźmi. Jednak dane pochodzące z wyników podawania miejscowego nadmiaru 1,25D3 ochotnikom z całej populacji potwierdziły, że 1,25D3 może działać in vivo w celu indukcji zarówno TLR2, jak i katelicydyny (rysunek 2D). Nasze odkrycia pokazują również, że aktywacja CYP27B1, a następnie wytwarzanie 1,25D3, umożliwia keratynocytom reagowanie na komponenty drobnoustrojowe, takie jak Malp-2 lub zymosan. Te obserwacje uzupełniają, ale różnią się od ostatnich prac w monocytach, pokazując, że aktywacja TLR2 prowadzi do wzrostu w 1,25D3 (4). Widać, że pętla amplifikacji jest możliwa w skórze, która nie jest widoczna w monocytach (Figura 8). 1,25D3 prowadzi do zwiększenia TLR2 w keratynocytach, a zwiększona sygnalizacja przez TLR2 prowadzi do podniesienia 1,25D3. To nie wydaje się występować w monocytach i keratynocyty są specyficzne dla każdego typu komórek. W naskórku czynniki zaangażowane w proces naprawy rany, takie jak TGF-P1, wyzwalają zależne od 1,25D3 odpowiedzi immunologiczne w keratynocytach. W monocytach aktywacja TLR2 / zwiększa aktywność przeciwdrobnoustrojową zależną od 1,25D3 (4), ale witamina D3 hamuje ekspresję TLR i wywołuje reakcję hiporeaktywności na wzory cząsteczkowe związane z patogenem (32). Tak więc, wyraźny wpływ na wrodzone rozpoznawanie i odpowiedź immunologiczną działa podczas infekcji skóry lub gdy drobnoustroje wchodzą w kontakt z monocytami. Ryc. 8 Model sztuczny dla regulacji wrodzonych funkcji immunologicznych regulowanych 1,25D3 w keratynocytach i monocytach. Pokazano dwa różne szlaki zależne od 1,25D3 w keratynocytach i monocytach. W uszkodzeniu skóry keratynocyty są aktywowane przez ligandy TGF-a1 lub TLR2 / 6, co następnie prowadzi do indukcji CYP27B1. W konsekwencji 25D3 jest konwertowane do 1,25D3, które po aktywacji VDR indukuje katelicydynę, TLR2 i CD14. Indukowany 1,25D3 TLR2 umożliwia odpowiedź keratynocytów na aktywację TLR2, prowadząc do dalszej zwiększonej ekspresji katelicydyny. Przeciwnie, krążące monocyty są aktywowane przez agonistów TLR2 / 1. W konsekwencji indukowane są geny kodujące VDR i CYP27B1. CYP27B1 przekształca 25D3 w 1,25D3, a następnie zwiększa katelicydynę. Przyszłe badania ekspresji TLR i AMP w keratynocytach muszą obejmować konstytutywnie obecne elementy mikrogleju naskórkowego, takie jak formy prekursorowe witaminy D3 typowo nieobecne w systemach hodowli keratynocytów. Bez włączenia 25D3, funkcja CYP27B1 do generowania 1,25D3 nie zostałaby wykryta, a zdolność TGF- (3l lub TLR2 do wpływania na ekspresję katelicydyny zostałaby przeoczona. Nasze wyniki pokazują po raz pierwszy do naszej wiedzy, że przekazywanie witaminy D3 jest ważne dla rozpoznania drobnoustrojów i odpowiedzi przeciwdrobnoustrojowej podczas urazu
[przypisy: beata rusin komornik, hydrokolonoterapia wrocław, staw ramienno promieniowy ]
[patrz też: hydrokolonoterapia wrocław, raven market, engerix b cena ]