Selektywny inhibitor osteoklastycznej V-H + -ATPazy zapobiega utracie masy kostnej zarówno u szczurów wyciętych tarczycy, jak i po wycięciu jajników

Silny i selektywny inhibitor osteoklastycznej V-H + -ATPazy, (2Z, 4E) -5- (5,6-dichloro-2-indolilo) -2-metoksy-N- (1,2,2,6,6 -pentametylopiperydyn-4-ylo) -2,4-pentadienamid (SB 242784), oceniano w dwóch zwierzęcych modelach resorpcji kości. SB 242784 całkowicie zapobiegał hiperkalcemii wywołanej retinoidami u szczurów po teście tarczycy (TPTX) przy podawaniu doustnym w dawce 10 mg / kg. SB 242784 był wysoce skuteczny w zapobieganiu wywoływanej przez jajników utracie kości u szczura, gdy był podawany doustnie przez 6 miesięcy w dawce 10 mg / kg / dzień i był częściowo skuteczny w dawce 5 mg / kg / dobę. Jego aktywność wykazano przez pomiar gęstości mineralnej kości (BMD), biochemicznych markerów resorpcji kości i histomorfometrii. SB 242784 był co najmniej tak samo skuteczny w zapobieganiu utracie masy kostnej, co optymalna dawka estrogenu. Read more „Selektywny inhibitor osteoklastycznej V-H + -ATPazy zapobiega utracie masy kostnej zarówno u szczurów wyciętych tarczycy, jak i po wycięciu jajników”

Selektywny inhibitor osteoklastycznej V-H + -ATPazy zapobiega utracie masy kostnej zarówno u szczurów wyciętych tarczycy, jak i po wycięciu jajników ad 8

SB 242784 jest inhibitorem o niskim nanomolach (IC50 = 26,3 nM) wrażliwej na bafilomycynę (wakuolarnej) Mg2 + -ATPazy w preparatach błonowych osteoklastów otrzymanych z kur niosek. Ponadto SB 242784 był bardzo silnym inhibitorem resorpcji kości (IC50 = 3,4 nM) w teście mierzącym fragmenty kolagenu uwalniane z kawałków kości po 48-godzinnej inkubacji z ludzkimi osteoklastami. Chociaż nie ma powodu, aby przypuszczać, że ekspresja dowolnej z podjednostek ATPazy została naruszona przez SB 242784, ta możliwość nie została wykluczona eksperymentalnie. W niniejszym artykule scharakteryzowaliśmy ten związek pod kątem jego selektywności względem ludzkiego enzymu osteoklastycznego w porównaniu z innymi V-H + -ATPazami w różnych tkankach ludzkich. Stosując test cytochemiczny in situ zdolny do pomiaru aktywności ATPazy w pojedynczych komórkach, można było wykazać, że SB 242784 ma ponad 1000-krotnie większą selektywność wobec V-H + -ATPazy osteoklastów w porównaniu z enzymem mierzonym w nerce, wątrobie, śledzionie, komórki żołądka, mózgu lub śródbłonka. Read more „Selektywny inhibitor osteoklastycznej V-H + -ATPazy zapobiega utracie masy kostnej zarówno u szczurów wyciętych tarczycy, jak i po wycięciu jajników ad 8”

CD44 jest miejscem wiązania makrofagów dla Mycobacterium tuberculosis, które pośredniczy w rekrutacji makrofagów i ochronnej odporności przeciwko gruźlicy ad 6

Cząsteczki adhezyjne mogą odgrywać rolę w patogenezie zakażeń drobnoustrojami poprzez pośredniczenie w fagocytozie patogenów (28). W celu określenia, czy CD44 ulegający ekspresji na M. S pośredniczy w wiązaniu się z prątkiem gruźlicy, zainfekowaliśmy wyizolowane CD44 + / + i CD44y / p. Ms z żywym M. tuberculosis przez 2 godziny i określił liczbę CFU przez wysianie M. Read more „CD44 jest miejscem wiązania makrofagów dla Mycobacterium tuberculosis, które pośredniczy w rekrutacji makrofagów i ochronnej odporności przeciwko gruźlicy ad 6”

Inhibitory izomeraz białkowych disiarczkowych stanowią nową klasę środków przeciwzakrzepowych ad 5

Dane pochodzą od 30 zakrzepów u 3 myszy dla każdego stanu. PDI jest celem hamowania tworzenia się skrzeplin kwercetyna-3-rutozyd in vivo. Aby ocenić selektywność hamowania PDI przez 3-rutynozynę kwercetyny podczas tworzenia skrzepu, aktywność przeciwzakrzepową diosmetyny oceniano w modelu zakrzepicy. Diosmetyna nie ma grupy hydroksylowej w pozycji 3 pierścienia C i nie może ulegać glikozylacji w tej pozycji (Figura 2). Zgodnie z jego niezdolnością do blokowania aktywności PDI in vitro, diosmetyna nie miała znaczącego wpływu na akumulację płytek ani na tworzenie fibryny po wywołanym laserem uszkodzeniu naczyń (Figura 8). Read more „Inhibitory izomeraz białkowych disiarczkowych stanowią nową klasę środków przeciwzakrzepowych ad 5”

Docelowa szczepionka DNA kodująca ligand Fas określa podwójną rolę w regulacji eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia cd

Komórki następnie przemyto trzy razy i inkubowano (4 ° C, 0,5 godziny) z 50. L buforu FACS uzupełnionego kozim anty-szczurzym IgG-FITC (F6258, rozcieńczenie 1: 10000, Sigma Chemical Co.). Komórki następnie przemyto dwukrotnie i analizowano w obecności jodku propidyny (PI) stosując FACScalibur (Becton Dickinson, Mountain View, Kalifornia, USA). Zebrano dane dla 10 000 zdarzeń i analizowano za pomocą programu Cell Quest (Becton Dickinson). Oznaczanie cytokin w hodowanych pierwotnych komórkach śledziony. Read more „Docelowa szczepionka DNA kodująca ligand Fas określa podwójną rolę w regulacji eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia cd”

Wirusowa indukcja fenotypu przewlekłej astmy i segregacja genetyczna z ostrej odpowiedzi

Infekcje paramyksowiralne powodują większość ostrych dolnych dróg oddechowych u niemowląt i małych dzieci i predysponują do rozwoju przewlekłego świszczącego oddechu, ale związek między tymi krótko- i długoterminowymi skutkami wirusowymi jest niepewny. Tutaj pokazujemy, że pojedyncze infekcje paramyksowirusowe myszy (szczep C57BL6 / J) nie tylko wywołuje ostre zapalenie oskrzelików, ale także wywołuje przewlekłą odpowiedź z nadreaktywnością dróg oddechowych i przerostem komórek kubkowych trwającą co najmniej rok po całkowitym usunięciu wirusa. Podczas ostrej odpowiedzi na wirus, myszy pozbawione ICAM-1 (I-szczep) są chronione przed zapaleniem dróg oddechowych i nadreaktywnością pomimo podobnych szybkości infekcji wirusowych, ale chroniczna odpowiedź zachodzi pomimo niedoboru ICAM-1. Na odpowiedź nie ma wpływu IFN-y niedobór, ale przewlekła odpowiedź jest przynajmniej częściowo chroniona przez leczenie glukokortykoidami. W przeciwieństwie do infekcji wirusowej, prowokacja alergenem powodowała jedynie krótkotrwałą ekspresję fenotypów astmy. Read more „Wirusowa indukcja fenotypu przewlekłej astmy i segregacja genetyczna z ostrej odpowiedzi”

Wirusowa indukcja fenotypu przewlekłej astmy i segregacja genetyczna z ostrej odpowiedzi ad 9

Obecne wyniki dodają do wcześniejszych ustaleń wskazujących, że infekcja paramyksowirusem i astma mogą aktywować sieć nabłonkowych genów odpowiedzi immunologicznej, które są częścią wrodzonej odpowiedzi immunologicznej (28, 30, 31). Zatem obecnie stwierdziliśmy, że infekcja paramyksowirusem może również prowadzić do przewlekłej nieprawidłowej struktury i funkcji dróg oddechowych, z hiperplazją komórek kubkowych i nadreaktywnością dróg oddechowych, co jest typowe dla astmy i innych chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem dróg oddechowych. Ponadto ten przewlekły fenotyp może być genetycznie oddzielony od ostrej odpowiedzi antywirusowej u myszy. Wydaje się, że kilka produktów genowych reguluje rozrost komórek kubkowych po ekspozycji na alergen, dopasowując paradygmat, w którym produkty Th2 (np. IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13) mogą zwiększać ekspresję, podczas gdy produkty Th1 (np. Read more „Wirusowa indukcja fenotypu przewlekłej astmy i segregacja genetyczna z ostrej odpowiedzi ad 9”

Ets-1 jest krytycznym regulatorem zapalenia i przebudowy naczyń krwionośnych Ang II ad 7

Protokoły badań na zwierzętach zostały zatwierdzone przez instytucjonalne komisje zajmujące się opieką nad zwierzętami i ich używaniem w Centrum Medycznym Diakoness Beth Israel. Ets1. /. Myszy wytworzono przez wstrzyknięcie komórek ES ESS-1 (3 z niedoborem Ets-1 (3 do blastocyst C57BL / 6 w celu wytworzenia chimer, a samice heterozygotyczne hodowano z samicami C57BL / 6 jak opisano wcześniej (58, 59). Myszy przenoszono dalej 6-krotnie wstecznie na tło C57BL / 6 przed rozpoczęciem eksperymentów z Ang II. Read more „Ets-1 jest krytycznym regulatorem zapalenia i przebudowy naczyń krwionośnych Ang II ad 7”

Środek obrazujący PET do oceny ekspresji PARP-1 w raku jajnika ad 5

W obserwacji kontrolnej pacjent 2 wykazywał progresję choroby w ciągu 4 miesięcy leczenia i był oporny na platynę. Przeciwnie, pacjent 11 miał mutację BRCA1 i wykazywał niski wychwyt zarówno na FTT [18F], jak i [18F] FDG PET po 4 cyklach terapii (karboplatyną i paklitakselem) i był wrażliwy na platynę (Figura 6, C i D). Wyniki te sugerują, że [18F] FTT PET dostarcza unikatową informację molekularną jako biomarkera żywotnej tkanki guza i może być stosowany w przyszłości, aby kierować zarządzaniem klinicznym oprócz obecnych biomarkerów aktywności metabolicznej. Heterogeniczność śródmięśniową [18F] FTT obserwowano u pacjentów (Suplementowa Figura 6), dodatkowo podkreślając korzystną rolę obrazowania PET w porównaniu ze standardowymi metodami biopsji do oceny ilościowej PARP-1 w miejscowej i rozsianej chorobie. Figura 5 Kliniczne obrazy [18F] FTT i [18F] FDG PET / CT pacjenta z rakiem jajnika z uszkodzeniem mankietu pochwy. Read more „Środek obrazujący PET do oceny ekspresji PARP-1 w raku jajnika ad 5”

Ocena stanu zapalnego i reakcji na leczenie w czasie rzeczywistym w mysim modelu alergicznego zapalenia dróg oddechowych czesc 4

Zgodnie z danymi z cytometrii przepływowej, stwierdziliśmy niewielkie różnice w aktywności katepsyny w płucach z umiarkowanym lub silnym alergicznym zapaleniem dróg oddechowych, jednak ta zróżnicowana aktywność nie była istotna i nie korelowała z naciekiem eozynofilowym w BAL. Tak więc aktywność katepsyny nie poinformowała o nasileniu alergicznej reakcji zapalnej. Aktywacja czujnika optycznego ukierunkowanego na MMP in vivo. Proteinazy wytwarzane przez eozynofile obejmują różne MMP, z których niektóre zaangażowane są w patologię astmy (36). Podejście na poziomie systemów integrujące kompendium ekspresji genów z mikromacierzy z wielu źródeł zidentyfikowało MMP-12 jako jedyną MMP, która była uporczywie zwiększona w płucach po indukcji alergicznego zapalenia dróg oddechowych z OVA (43). Read more „Ocena stanu zapalnego i reakcji na leczenie w czasie rzeczywistym w mysim modelu alergicznego zapalenia dróg oddechowych czesc 4”