Środek obrazujący PET do oceny ekspresji PARP-1 w raku jajnika

TŁO. Inhibitory polimerazy (ADP-rybozy) (PARP) są skuteczne w szerokiej populacji pacjentów z rakiem jajnika; jednak oporność spowodowana przez niską ekspresję enzymu docelowego leku PARP-1 pozostaje klinicznie oceniona w tym kontekście. Postawiliśmy hipotezę, że ekspresja PARP-1 jest zmienna w raku jajnika i może być określona ilościowo w chorobie pierwotnej i przerzutowej przy użyciu nowego środka obrazującego PET. METODY. Zastosowaliśmy podejście translacyjne, aby opisać znaczenie obrazowania PET PARP-1 w raku jajnika. Najpierw wyprodukowaliśmy linie komórkowe raka jajnika PARP1-KO przy użyciu edycji genów CRISPR / Cas9 w celu zbadania utraty PARP-1 jako mechanizmu oporności wobec wszystkich klinicznie stosowanych inhibitorów PARP. Następnie wykonaliśmy przedkliniczne badania obrazowe za pomocą mikroskopu z wykorzystaniem heteroprzeszczepów pochodzących od pacjentów z rakiem jajnika w modelach myszy. Wreszcie, w badaniu klinicznym I fazy obrazowania PET zbadaliśmy obrazowanie PET jako regionalny marker ekspresji PARP-1 w chorobie pierwotnej i przerzutowej poprzez histologię tkanki korelacyjnej. WYNIKI. Stwierdziliśmy, że delecja PARP1 powoduje oporność na wszystkie inhibitory PARP in vitro, a obrazowanie microPET dostarcza dowodu koncepcji jako podejścia do ilościowego oznaczania PARP-1 in vivo. Klinicznie obserwowaliśmy spektrum standardowych wartości wychwytu (SUV) w zakresie od 2. 12 dla PARP-1 w nowotworach. Ponadto znaleźliśmy dodatnią korelację pomiędzy SUV-ami PET a immunohistochemiką fluorescencyjną dla PARP-1 (r2 = 0,60). WNIOSEK. Prace te potwierdzają potencjał translacyjny środka obrazującego PET PARP-1 i wspierają przyszłe badania kliniczne w celu przetestowania ekspresji PARP-1 jako metody stratyfikacji pacjentów w terapii inhibitorami PARP. REJESTRACJA PRÓBNA. Clinicaltrials.gov NCT02637934. FINANSOWANIE. Badania zgłoszone w tej publikacji były wspierane przez Departament Obrony OC160269, grant naukowy zespołu Basser Center, Narodowy Instytut Raka NIH R01CA174904, grant szkoleniowy Departamentu Energii DE-SC0012476, grant pilotażowy Abramson Cancer Center Radiation Oncology, Fundacja Marsha Rivkin, Fundacja Kalejdoskop nadziei i Paul Calabresi K12 Nagroda za rozwój kariery 5K12CA076931. Wprowadzenie Nabłonkowy rak jajnika (EOC) to piąty najbardziej śmiertelny nowotwór u kobiet, z ponad 70% pacjentów z zaawansowaną chorobą (1). Do niedawna pojawienia się celowanych terapii leczenie opierało się w dużej mierze na chirurgii cytoredukcyjnej i chemioterapii opartej na związkach platyny / taksanów (2). Inhibitory polimerazy poli (ADP-rybozy) (PARPis) okazały się obiecującymi kandydatami na leki do leczenia EOC. W obecnej praktyce klinicznej pacjenci są powszechnie wybierani do terapii PARPi poprzez test pozytywny pod względem mutacji genetycznych w genach kodujących białka naprawcze DNA, które skutkują niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD), w szczególności mutacjami w genach i 2 podatności na raka piersi i jajnika (BRCA1 i BRCA2) (3, 4). Jednak tylko około 50% pacjentów z HRD reaguje na terapię PARPi (3). Co więcej, pacjenci bez znanego HRD również wykazali kliniczną korzyść ze stosowania produktu PARPis, czego dowodzą ostatnie badania oceniające niraparib, olaparib lub rucaparib, jako leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika z dodatnim wynikiem platyny (5. 8). Biorąc pod uwagę, że nie wszyscy pacjenci odpowiedzą na terapię PARPi, pilnie potrzebne są ulepszone narzędzia kliniczne do przewidywania, którzy pacjenci odpowiedzą. Liczne badania kliniczne doprowadziły do zatwierdzenia przez FDA 3 PARPis od 2014 r. I nadal trwają prace nad 2 dodatkowymi lekami w tej klasie (9. 13). Pomimo wzrostu w opracowywaniu i stosowaniu PARPis, pierwotna docelowa poli (ADP-ryboza) polimeraza (PARP-1) nigdy nie była oceniana in vivo, chociaż utrata ekspresji in vitro jest dobrze scharakteryzowanym mechanizmem oporności (3 14-19). Najpierw wysunięto hipotezę, że PARP działa przede wszystkim na drodze syntetycznej śmiertelności, w której utrata BRCA1 lub BRCA2 w połączeniu z chemiczną inhibicją PARP-1 powoduje śmierć komórki (20, 21). Jednak później wykazano, że delecja PARP1 nie powodowała zwiększonej wrażliwości na czynnik alkilujący DNA w komórkach WT, co sugeruje, że utrata funkcji katalitycznej nie może być jedynym powodem skuteczności PARPi (17. 19). Następnie Murai i in. wykazali, że wszystkie klinicznie stosowane PARP mają różne zdolności do wychwytywania PARP-1 na DNA, ale również nie mają cytotoksyczności w PARP1-KO. /. komórki (22, 23). Podczas gdy niektóre PARP są silnymi trapperami PARP-1, wszystkie PARP są ukierunkowane na enzym PARP-1, co czyni go potencjalnym warunkiem wstępnym dla biomarkera skuteczności (22. 24). Ponadto wykazano, że PARP-1 w immunohistochemii (IHC) jest wysoce zmienny u pacjentów z jajnikiem (25-28), rakiem piersi (29) i rakiem prostaty (30), niezależnie od statusu BRCA
[hasła pokrewne: taksidi club, 6 filarów poczucia własnej wartości pdf, galareta wieprzowa kalorie ]
[podobne: hydrokolonoterapia warszawa, hydrokolonoterapia poznań, hydrokolonoterapia wrocław ]