Środek obrazujący PET do oceny ekspresji PARP-1 w raku jajnika ad 6

Biorąc pod uwagę nasz niewielki rozmiar próbki, jest zbyt wcześnie, aby zwrócić uwagę na obrazowanie węzłowej choroby związanej z [18F] FTT, chociaż ostatnie badania przedkliniczne sugerują, że wychwyt w złośliwych węzłach jest większy niż normalne węzły chłonne w modelu rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B (41). Trudno jest ekstrapolować między chorobami, ale zaobserwowaliśmy pojedynczy przypadek, który wykazał wychwyt węzłowy [18F] FDG, ale nie [18F] FTT i był ujemny w patologii, co jest zgodne ze stanem zapalnym. Łącznie dane te są ważnymi pierwszymi krokami w ustanowieniu [18F] FTT jako nowego nieinwazyjnego biomarkera ekspresji PARP-1 i stanowią podstawę do przyszłych testów [18F] FTT PET równolegle z badaniami klinicznymi PARPi. Zbadaliśmy utratę ekspresji docelowego leku jako mechanizmu oporności na PARPi przez zbadanie wpływu genetycznej delecji PARP1 na mutanta BRCA1 i zmetylowane linie komórkowe BRCA1. Podczas gdy utrata PARP1 w zmutowanych mutacjach BRCA1 lub metylowanych liniach BRCA1 może być syntetycznie letalna, stwierdziliśmy, że stabilna delecja PARP1 przez CRISPR / Cas9 dała w wyniku poliklonalne populacje komórek, w których ponad 90% klonów nie miało ekspresji PARP-1 i wyrósł w kulturze. Niedawno wykazano, że komórki OVCAR8 są zdolne do tworzenia ognisk RAD51, co wskazuje na funkcjonalną homologiczną rekombinację, co może wyjaśniać, dlaczego utrata PARP1 nie była syntetycznie letalna w tej linii komórkowej (42). Obserwowana żywotność komórek UWB1.289 wynika najprawdopodobniej z biologicznej redundancji między PARP-1 i PARP-2 lub PARP-3. Trwają dalsze badania mające na celu ocenę modeli PARP1 / PARP2-KO i PARP1 / PARP3-KO w celu przetestowania tej hipotezy. Ponadto, zamierzamy ocenić utratę PARP1 w izogenicznych mutantach BRCA2 zi bez mutacji rewersyjnych, takich jak linie komórkowe PEO1 / PEO4, w celu sprawdzenia, czy znaleziono podobne wyniki. Stwierdziliśmy również, że brak ekspresji PARP-1 zapobiegał indukowaniu przez PARPI uszkodzenia DNA, mierzonego przez a2H2AX. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi raportami (17. 19, 22, 23). Utrata PARP1 najprawdopodobniej zapobiega uszkodzeniu DNA spowodowanemu przez pułapkowanie PARPi indukowane PARPi. To zrozumienie mechanistyczne jest bardzo istotne dla terapii PARPi i nasze wyniki są zgodne z tym, co zostało wcześniej zgłoszone, pokazując, że PARP-1 jest głównym celem indukowanego PARPi uszkodzenia DNA (3, 14, 15, 17. 19, 23). W dalszym poparciu obserwowaliśmy również większe obniżenie czułości PARPi z utratą ekspresji PARP-1 w porównaniu z restytucją BRCA1 w izogenicznych liniach komórkowych UWB1.289, przy traktowaniu z użyciem silnych trapperów PARP, niraparibu i talazoparibu. Ta obserwacja może mieć implikacje translacyjne, ponieważ olaparib, rucaparib i niraparib zostały ostatnio zatwierdzone przez FDA jako terapia podtrzymująca u pacjentów wrażliwych na platynę, niezależnie od statusu mutacji BRCA (6. 8). Te doniesienia kliniczne sugerują, że istnieje zapotrzebowanie na predykcyjne biomarkery do terapii PARPi, które wykraczają poza mutację BRCA i testy HRD. Bezpośredni pomiar celu PARPi, ekspresji PARP-1, opisany w tej pracy, oferuje komplementarne podejście, które może wzmocnić testowanie genomowe w przewidywaniu odpowiedzi pacjenta na terapię PARPi. Wykazaliśmy, że oprócz stosowania wiązania radioliganda jako testu in vitro ekspresji PARP-1, zastosowanie radiofarmaceutyków PET jako testu in vivo dla PARP-1 jest wykonalne u pacjentów. Ta praca przedstawia pierwsze kliniczne badanie obrazowe w EOC z użyciem markera promieniotwórczego PARP-1, [18F] FTT i wstępnie ustala [18F] FTT jako nieinwazyjny biomarker PARP-1. Znaleźliśmy szerokie spektrum ekspresji PARP-1 w EOC mierzonej przez [18F] FTT PET, z niektórymi nowotworami wykazującymi SUV-y tak wysokie jak 12 i tak niskie, jak 2. Bez względu na dokładny mechanizm, w którym PARP wywołują efekty przeciwnowotworowe, wszystkie aktualne modele wymagają docelowego leku PARP-1 (15, 16, 23, 24). Oznacza to znaczenie ilościowej oceny celu PARPis bezpośrednio w miejscu działania poprzez pomiar wewnątrzmięśniowej PARP-1 w chorobie pierwotnej i przerzutowej. W badaniach przedklinicznych w obrazowaniu wykazaliśmy, że [18F] FTT jest zdolny do ilościowego oznaczania domacicznego wiązania się z lekiem PARPi. PARP-1. Jest to jedyna technologia biomarkerów zdolna do nieinwazyjnego pomiaru zaangażowania docelowego leku PARP-1 i PARPi bezpośrednio w nowotwory, w przeciwieństwie do zastępczych testów, takich jak test krwi obwodowej (43). Ekspresja PARP-1 może również odgrywać rolę w przewidywaniu nieodłącznych lub poniesionych obciążeń związanych z uszkodzeniem DNA, aby zidentyfikować niedobory naprawy DNA lub nawet odpowiedź na leczenie jako funkcjonalny biomarker HRD (44, 45). Obecnie przystępujemy do kilku badań klinicznych dotyczących raka sutka i jajnika na University of Pennsylvania, aby bezpośrednio ocenić [18F] FTT jako predykcyjny i farmakodynamiczny biomarker terapii PARPi i innej chemioterapii uszkadzającej DNA
[patrz też: orbitrek efekty po miesiącu, mazak gostyń, staw ramienno promieniowy ]
[przypisy: szpital psychiatryczny toszek, komornik beata rusin, beata rusin komornik ]