Selektywny inhibitor osteoklastycznej V-H + -ATPazy zapobiega utracie masy kostnej zarówno u szczurów wyciętych tarczycy, jak i po wycięciu jajników ad 9

Antyresorpcyjny mechanizm działania SB 242784 został potwierdzony przez znaczne zmniejszenie zakresu erodowanych powierzchni (procent Er.Pm) i obrotu kostnego (BFR / BV). 6-miesięczne leczenie z SB lub SB272784 w ilości 5 lub 10 mg / kg / dobę nie powodowało jawnego toksycznego działania u szczurów OVX. Zachowywały się normalnie przez cały okres eksperymentu, a ich waga po zakończeniu leczenia nie była statystycznie różna od szczurów OVX leczonych nośnikiem. Zgodnie z oczekiwaniami, wymiana estrogenów znacznie zmniejszyła masę ciała. Należy jednak zauważyć, że inne procesy zależne od V-H + -ATP-azy nie zostały jednoznacznie zbadane, więc nie można twierdzić, że jest pełna. Podczas tego badania monitorowano również możliwy wpływ leczenia na nerkową V-H + -ATPazę, mierząc objętość, pH i całkowitą kwasowość moczu. Wiadomo, że V-H + -ATPaza w interkalowanych komórkach zawiłych kanalików jest odpowiedzialna za zakwaszenie moczu i reabsorpcję wodorowęglanu. Jak przewidywano w danych in vitro, nie zaobserwowano wpływu SB 242784 u leczonych zwierząt w porównaniu z kontrolnymi, potwierdzając, również in vivo, jego selektywność względem enzymu osteoklastycznego. Aby dodatkowo potwierdzić brak działania SB 242784 na zakwaszanie moczu przez nerkową V-H + -ATPazę, opracowano model obciążony kwasem, który może lepiej wykryć każdy możliwy efekt. Wiadomo, że odpowiedź na obciążenie kwasem u szczurów polega na transporcie dużych ilości V-H + -ATPazy z pęcherzyków cytoplazmatycznych do błon plazmatycznych (46), gdzie jest to kluczowe dla utrzymania pH moczu. Wydajność kwasu moczowego wzrosła około 10-krotnie u zwierząt, pijących roztwór zawierający 1,5% chlorku amonu i 1% sacharozy (Figura 9b), w porównaniu do wody pitnej zwierząt (Figura 9a). Jednak traktowanie 5 lub 10 mg / kg / dzień SB 242784 nie wpłynęło na całkowite wydzielanie kwasu (Figura 9) ani pH moczu (dane nie pokazane). Również zwierzęta traktowane SB 242784 były zdolne do wydalania całego ładunku amonu w sposób podobny do szczurów traktowanych nośnikiem (Figura 10). Podsumowując, wszystkie zmierzone punkty końcowe wykazały wyjątkową skuteczność SB 242784 w zapobieganiu indukowanej wycięciem jajników tkanki kostnej, w tym BMD, biochemiczne markery resorpcji kości i histomorfometria. Nie zaobserwowano jawnych niekorzystnych skutków podawania SB 242784 szczurom przez 6 miesięcy, w tym braku wpływu na czynność nerek lub zakwaszenie moczem. Badania te jasno określają V-ATPazę osteoklastu jako doskonały cel w terapii antyresorpcyjnej w przypadku zaburzeń osteopenicznych, takich jak osteoporoza. Podziękowania Autorzy pragną podziękować A. Volontieri, R. Mariani, H. Minehart i G. Beltramea za fachową pomoc techniczną. Anne Romanic wykonała testy MMP, a Ted Tomaszek – testy katepsyny.
[patrz też: mazakzabawki, klinika bocian białystok, ubezpieczenie nfz za granicą ]
[więcej w: komornik beata rusin, beata rusin komornik, komornik sądowy beata rusin ]