Selektywny inhibitor osteoklastycznej V-H + -ATPazy zapobiega utracie masy kostnej zarówno u szczurów wyciętych tarczycy, jak i po wycięciu jajników ad 5

Osteoklasty wykazujące brak wrażliwości na bafilomycynę ATP-azy nie uległy zmianie w SB 242784 (nie pokazano). We wszystkich typach komórek SB 242784 nie wywierał wpływu na niewrażliwą na bafilomycynę aktywność ATP-azy, a zatem nie wywierał wpływu na inne ATPazy Mg2 + (o-C-patezy osteoklastu przedstawione jako reprezentatywne, Figura 2c). SB 242784 hamował V-H + -ATPazę w komórkach kanalików małpy KPC i komórkach mikrogleju mózgu przy IC50 około 5 (M (Figura 2d). SB 242784 nie miał wpływu na aktywność V-H + -ATPazy w hepatocytach wątroby małpy cynomolgus, komórkach ziarnistych mózgu (Figura 2d) lub komórkach śródbłonka wątroby (nie pokazano). We wszystkich typach komórek SB 242784 nie wywierał wpływu na niewrażliwą na bafilomycynę aktywność ATP-azy (odziejsie). Aby dalej scharakteryzować selektywność działania tego związku na inne enzymy, o których wiadomo, że są zaangażowane w proces resorpcji kości, testowano SB 242784 przeciwko wielu MMP i katepsynom. Zaobserwowano tylko bardzo niską aktywność hamującą, przy IC50 5. M dla MMP-9 i ludzkiej katepsyny S. Nie wykazano aktywności (IC50> 10. M) dla MMP-2, ludzkiej i szczurzego katepsyny K lub ludzkiej katepsyny L (dane nie pokazane). Wpływ SB 242784 na hiperkalcemię indukowaną retinoidami u szczurów TPTX Wiadomo, że nadmiar witaminy A prowadzi do zwiększenia osteoklastycznej resorpcji kości i liczby osteoklastów. Ro 13-6298 jest jednym z najsilniejszych znanych retinoidów i indukuje stymulację resorpcji kości szczura TPTX. Zmiany w resorpcji kości można monitorować, mierząc poziomy wapnia w osoczu (14). W naszych doświadczeniach podskórne iniekcje 30 .g / szczur / d Ro 13-6298 przez 3 dni u kontrolnych szczurów TPTX spowodowało znaczny wzrost poziomów wapnia w osoczu z 1,51. 0,16 do 2,55. 0,07 mM (P <0,01). Doustne podawanie 2,5, 5 i 10 mg / kg SB 242784 powodowało zależne od dawki hamowanie wywołanej retinoidem hiperkalcemii o 20% (nieistotne), 54% (nieistotne) i 128% (P <0,01), odpowiednio (Rysunek 3). Figura 3 Wpływ SB 242784 na indukowaną retinoidami hiperkalcemię u szczurów TPTX (n = 8). Otwarte słupki, podstawowa wartość; wypełnione sztaby, SB 242784; AP <0,01 względem pojazdu. Wpływ SB 242784 na szczury z wyciętymi jajnikami W poprzednim doświadczeniu przeprowadzonym na dorosłych (8-miesięcznym) szczurach z wyciętymi jajnikami (OVX) przez 3 miesiące (18), SB 242784 powodował statystycznie istotne zapobieganie spadkowi BMD przy podawanej doustnie dawce 10 mg / kg / dzień, ale nie w niższych dawkach lub 3 mg / kg / dzień. Dlatego w tym 6-miesięcznym eksperymencie dawki 5 i 10 mg / kg / dzień SB 242784, podawane doustnie, wybrano do leczenia szczurów OVX. Przyrost masy ciała we wszystkich grupach był monitorowany przez cały okres eksperymentu, aby uzyskać wskazanie możliwych możliwych efektów toksycznych SB 242784. Jak można zaobserwować na Figurze 4, gdzie masa ciała zwierząt pod koniec 6-miesięcznego okresu doświadczalnego odnotowano, tylko leczenie estrogenem, ale nie SB 242784 spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała. Figura 4 Wpływ estrogenu (E2) i SB 242784 na masę ciała szczurów OVX pod koniec 6-miesięcznego leczenia. AP <0,01 względem pojazdu OVX. BMD dystalnej kości udowej kości udowej. Ocena BMD metodą absorpcjometrii podwójnego fotonu (DEXA) wyraźnie wykazała, że owariektomie indukowały znaczące, ciągłe i znaczące zmniejszenie BMD kości udowej między pierwszym a szóstym miesiącem po operacji (Figura 5a). Zgodnie z oczekiwaniem, związek odniesienia 17a-estradiol, podawany podskórnie w postaci 2,5-mg peletek, powodował znaczący ochronny wpływ na BMD we wszystkich ocenianych punktach czasowych. Podobnie, SB 242784 przy wyższej dawce 10 mg / kg / d w pełni zapobiegał spadkowi BMD przez cały okres eksperymentu. Przy niższej dawce wynoszącej 5 mg / kg, SB 242784 utrzymywał BMD w metafizie kości udowej nieco wyższe niż u szczurów OVX leczonych podłożem przez wszystkie 6 miesięcy. Różnica ta jednak nie osiągnęła istotności statystycznej w żadnym punkcie czasowym. Figura 5 Wpływ SB 242784 na BMD dystalnej kości metafizycznej kości udowej (a) i kręgów lędźwiowych L3-L4 (b) u szczurów OVX, n = 10. Wypełnione diamenty, szczury z pozorowaną operacją traktowane zaróbką; otwarte kółka, estradiol; otwarte kwadraty, SB 242784 5 mg / kg; otwarte trójkąty, SB 242784 10 mg / kg; zamknięte kwadraty, pojazdy OVX. Wszystkie punkty były statystycznie różne od nośnika OVX przy P <0,01, z wyjątkiem przypadków, gdy wskazano inaczej: AP <0,05. NS, nie różni się statystycznie od pojazdu OVX. BMD kręgów lędźwiowych (L3. L6). W przeciwieństwie do tego, co miało miejsce w metafizie kości udowej, skutkiem owariektomii u tych rosnących zwierząt było zapobieganie związanemu z wiekiem wzrostowi BMD kręgów lędźwiowych obserwowanych u szczurów pozorowanych
[przypisy: 6 filarów poczucia własnej wartości pdf, odziejsie, apteka całodobowa bydgoszcz ]
[hasła pokrewne: engerix b cena, remigiusz wierzgoń wikipedia, odziejsie ]