Inhibitory izomeraz białkowych disiarczkowych stanowią nową klasę środków przeciwzakrzepowych czesc 4

Hamowanie zewnątrzkomórkowego PDI przez neutralizujące przeciwciała blokuje tworzenie skrzepu w kilku modelach zakrzepicy myszy. Aby przeanalizować wpływ 3-rutynozyny na tworzenie się skrzeplin, porównaliśmy akumulację płytek i wytwarzanie fibryny po uszkodzeniu laserem mysich tętniczek Cremastera (22). Dożylny wlew 3-rutozydu kwercetyny powodował zależne od dawki hamowanie akumulacji płytek, z 71% redukcją (mierzoną jako powierzchnia pod krzywą) przy 0,1 mg / kg 3-rutozydu na kwercetynę (Figura 6, AEE). Jak zaobserwowano w przypadku przeciwciał anty-PDI (7, 8), wytwarzanie fibryny było hamowane po infuzji kwercetyny-3-rutozydu, zmniejszone do 68% kontroli z nośnikiem przy 0,3 mg / kg 3-rutozydu na kercytynę (Figura 6, A. D i F). Zarówno gromadzenie się płytek krwi, jak i wytwarzanie fibryny były prawie nieobecne po wlewie 0,5 mg / kg 3-rutynozydu z kwercetyną. Kwercetyno-3-rutozyd hamował także powstawanie skrzeplin po uszkodzeniu FeCl3. Infuzja 0,5 mg / kg kwercetyno-3-rutozydu spowodowała 2,2-krotny wzrost (P = 0,003) w czasie zgryzu po ekspozycji na cremaster arterioles na FeCl3 (Figura 6G). Wynik ten wskazuje, że efekt ochronny 3-rutynozydu kwercetyny podczas tworzenia skrzepu nie jest swoisty dla modelu. Figura 6cukcety-3-rutozyd hamuje powstawanie skrzeplin i wytwarzanie fibryny in vivo. Specyficzne dla płytek krwi przeciwciało anty-CD42b skoniugowane z Dylight 649 (0,1 ug / g masy ciała) i specyficznym dla fibryny mysim przeciwludzkim monoklonalnym przeciwciałem monoklonalnym fibryny II sprzężonym z Alexa Fluor 488 (0,5 ug / g masy ciała) były podawany do myszy. Przy różnych dawkach, 3-rutozyd kwercetyny podawano następnie dożylnie 5 minut przed początkowym uszkodzeniem laserem. Reprezentatywne binaryzowane obrazy pojawiania się sygnałów fluorescencyjnych związanych z fibryną (zielony) i płytkami krwi (czerwonymi) w ciągu 180 sekund po wywołanym laserem uszkodzeniu ściany naczynia u myszy typu dzikiego pokazano w A (D, u myszy z infuzją (A) tylko pojazd; (B) 3-rutozyd kwercetyny w ilości 0,1 mg / kg masy ciała; (C) 3-rutozyd na kwercetynę w ilości 0,3 mg / kg masy ciała; i (D) pokazany 3-rutozyd kwercetyny w ilości 0,5 mg / kg masy ciała. (E) Mediana zintegrowanej intensywności fluorescencji płytek i (F) mediany zintegrowanej intensywności fluorescencji fibryny w miejscu urazu wykreślono w funkcji czasu, z myszami infuzowanymi tylko nośnikiem (czarny); kwercetyna-3-rutozyd na poziomie 0,1 mg / kg masy ciała (zielony); kwercetyna-3-rutozyd na poziomie 0,3 mg / kg masy ciała (niebieski); i pokazano 3-rutozyd kwercetyny w dawce 0,5 mg / kg masy ciała (czerwony). Dane pochodzą od 30 zakrzepów u 3 myszy dla każdego stanu. RFU, względne jednostki fluorescencji. (G) Quercetin-3-rutinozyd w dawce 0,5 mg / kg podano w infuzji na 5 minut przed uszkodzeniem FeCl3 przez cremaster arterioles. Punkty danych reprezentują czas do zamknięcia, określony przez przerwanie przepływu u myszy kontrolnych, którym podawano infekcję nośnikiem lub myszami nasyconymi 3-rutozydem kwercetyny, jak wskazano. Poziome kreski oznaczają wartości mediany. Oryginalne powiększenie, × 60. Paski skali: 10 .m. Ponieważ 3-rutozyd kwercetyny nie jest w pełni wchłaniany i intensywnie metabolizowany po spożyciu, oceniliśmy wpływ podawanego przez zgłębnik doustny kwercetyny-3-rutynozydu w celu oceny potencjału przeciwzakrzepowego połkniętego 3-rutynozydu kwercetyny i jego metabolitów w modelu zakrzepicy. W tym modelu podawany doustnie kwercetyna-3-rutozyd blokuje gromadzenie się płytek krwi, przy wartości IC50 około 10 mg / kg kwercetyno-3-rytynozydu (Figura 7A) i tworzeniu fibryny, z wartością IC50 około 15 mg / kg kwercetyny-3. -rutinozyd (Figura 7B). Tak więc, 3-rutozyd kwercetyny jest przeciwzakrzepowym w tym modelu, niezależnie od drogi podawania. Stężenie 3-rutynozydu kwercetyny w osoczu gwałtownie spada po podaniu dożylnym lub doustnym (Tabela uzupełniająca 1). Biorąc pod uwagę intensywny metabolizm 3-rutynozydu kwercetyny, możliwe jest, że metabolity przyczyniają się do jego aktywności przeciwzakrzepowej in vivo. Rycina 7Oral kwercetyno-3-rutozyd hamuje powstawanie skrzeplin i wytwarzanie fibryny in vivo. Specyficzne dla płytek krwi przeciwciało anty-CD42b skoniugowane z Dylight 649 (0,1 ug / g masy ciała) i specyficznym dla fibryny mysim przeciwludzkim monoklonalnym przeciwciałem monoklonalnym fibryny II sprzężonym z Alexa Fluor 488 (0,5 ug / g masy ciała) były podawany do myszy. (A) Mediana zintegrowanej fluorescencji płytek i fluorescencji fibryny (B) w miejscu urazu po podaniu doustnym przez zgłębnik z 3-rutynozyną kwercetyny na 90 minut przed uszkodzeniem wykreślono w funkcji czasu, u myszy dotkniętych tylko nośnikiem (czarny); z 5 mg / kg 3-rutozydu na kercytynę (czerwony); z 10 mg / kg 3-rutozydu na kercytynę (niebieski); z 20 mg / kg 3-rutozydu na kercytynę (zielony); i 50 mg / kg 3-rutozydu na kwercetynę (fioletowy)
[patrz też: mazak gostyń, wyparzanie słoików w piekarniku, apteka całodobowa bydgoszcz ]
[przypisy: helides cena, kromed grybów, fenistil ulotka ]