Ets-1 jest krytycznym regulatorem zapalenia i przebudowy naczyń krwionośnych Ang II

Ang II jest centralnym mediatorem zapalenia i przebudowy naczyń. Czynnik transkrypcyjny Ets-1 jest szybko wywoływany w naczyniowych mięśniach gładkich i komórkach śródbłonka mysiej aorty piersiowej w odpowiedzi na ogólnoustrojowy wlew Ang II. Zagęszczenie ścianek tętniczych, zwłóknienie okołonaczyniowe i przerost serca są istotnie zmniejszone w Ets1. /. myszy w porównaniu z myszami kontrolnymi w odpowiedzi na Ang II. Indukcja 2 znanych celów Ets-1, zależnego od cyklin inhibitora p21CIP i inhibitora aktywatora plazminogenu (1 (PAI-1), w Ang II, jest wyraźnie stępiona w aorcie Ets1 (3 (3). myszy w porównaniu z kontrolami typu dzikiego. Ekspresja p21CIP w VSMC prowadzi do hipertrofii komórkowej, podczas gdy ekspresja p21CIP w komórkach śródbłonka jest związana z zatrzymaniem cyklu komórkowego, apoptozą i dysfunkcją śródbłonka. PAI-1 wspomaga rozwój zwłóknienia okołonaczyniowego. Zidentyfikowaliśmy białko chemotaktyczne monocytów (1 (MCP-1) jako nowy cel dla Ets-1. Ekspresja MCP-1 jest podobnie zmniejszona w Ets1. /. myszy w porównaniu z myszami kontrolnymi w odpowiedzi na Ang II, co powoduje znacząco zmniejszoną rekrutację limfocytów T i makrofagów do ściany naczynia. Podsumowując, nasze wyniki potwierdzają kluczową rolę Ets-1 jako pośredniczącego w transkrypcji mediatora zapalenia naczyń i przebudowy w odpowiedzi na Ang II. Wprowadzenie Przewlekłe zapalenie naczyń krwionośnych obserwuje się u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zwierząt (1). Ang II jest wazoaktywnym peptydem o szerokim zakresie działania sercowo-naczyniowego. W ścianie naczynia Ang II wspomaga stan zapalny przez indukowanie wytwarzania reaktywnych form tlenu, zapalnych cytokin i cząsteczek adhezyjnych. W szczególności, białko chemotaktyczne chemokiny monocytów (1 (MCP-1) jest indukowane przez Ang II i działa jako centralny mediator odpowiedzi zapalnej w nadciśnieniowej chorobie naczyniowej (2. 4). Ang II promuje również VSMC i przerost serca (5). Kilka czynników transkrypcyjnych bierze udział w pośredniczeniu w działaniu Ang II w mięśniach gładkich naczyń i komórkach śródbłonka. Ekspozycja VSMC na Ang II prowadzi do zależnej od dawki i szybkiej indukcji w genach natychmiastowej odpowiedzi wczesnej kodującej c-fos, c-jun i odpowiedź wczesnego wzrostu (Egr-1) (6. 8). Przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji STAT1 i STAT2 są również aktywowane przez fosforylację tyrozyny w odpowiedzi na Ang II (9). Oprócz szybkiego indukowania genów natychmiastowej odpowiedzi, Ang II także aktywuje NF-kB (10). NF-kB jest wymagany do indukcji IL-6 w odpowiedzi na Ang II w VSMC i cząsteczkach adhezyjnych w komórkach śródbłonka (11, 12). Ostatnio zidentyfikowano rolę podobnego do Krueppela współczynnika transkrypcji palca cynkowego 5 (KLF5). Ukierunkowane zakłócenie działania KLF5 prowadzi do znacznego zmniejszenia mediowanej Ang II. Przebudowy naczyń i przerostu serca (13). Czynniki Ets to rodzina czynników transkrypcyjnych, które mają wysoce konserwatywną domenę wiążącą DNA i biorą udział w regulacji różnorodnych procesów biologicznych (14). Ets-1 jest prototypowym członkiem tej rodziny i ulega ekspresji w komórkach śródbłonka i VSMC. Ets-1 reguluje ekspresję genów zaangażowanych w funkcję śródbłonka i angiogenezę, w tym receptory VEGF i Ang II, oraz migrację komórek, takich jak metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej i integryny a3 (15. 19). Dominujące negatywne formy Ets-1 wykazują aktywność antyangiogenną (20). Rola Ets-1 jako regulatora funkcji VSMC została rzadziej badana. Ets-1 jest indukowany w VSMC w odpowiedzi na różne bodźce, w tym Ang II, PDGF-BB i TNF-a. (21. 23). Celem tego badania było dalsze określenie dokładnej roli Ets-1 jako mediatora transkrypcji Ang II in vivo. Ang II indukuje ekspresję kilku genów zaangażowanych w regulację stanu zapalnego, koagulacji i hipertrofii (24). W tym badaniu zidentyfikowaliśmy kilka dalszych celów Ang II, w tym MCP-1, inhibitor aktywatora plazminogenu A (PAI-1) i inhibitor kinazy zależnej od cyklin p21CIP, które są zależne od Ets-1 do indukcji przez Ang II . Przewlekłe podawanie Ang II do Ets1. /. w porównaniu z myszami kontrolnymi wiązało się z wyraźnym zmniejszeniem remodelingu naczyń, w tym z redukcją przerostu naczyniowego i zwłóknieniem okołonaczyniowym. Wyniki naszych badań potwierdzają kluczową rolę Ets-1 jako dalszego mediatora transkrypcyjnego Ang II. Wyniki Zaangażowanie Ets-1 w przebudowę naczyń z udziałem Ang II. Ang II wykazano wcześniej, że indukuje ekspresję Ets-1 w pierwotnie hodowanych VSMC (21). W celu oceny potencjalnej roli Ets-1 jako pośredniczącego w transkrypcji mediatora efektów Ang II in vivo, myszy C57BL / 6 były przewlekle infuzowane Ang II (1,4 mg / kg / d) za pomocą minipompy osmotycznej
[przypisy: ubezpieczenie nfz za granicą, duszacy kaszel, staw ramienno promieniowy ]
[więcej w: beata rusin komornik, komornik sądowy beata rusin, duszacy kaszel ]