Ets-1 jest krytycznym regulatorem zapalenia i przebudowy naczyń krwionośnych Ang II ad 6

Nadekspresja Ets-1 w komórkach śródbłonka prowadzi do zwiększonej ekspresji p21CIP i apoptozy (38). Badania te potwierdzają rozbieżną rolę p21CIP w odpowiedzi na Ang II: promowanie hipertrofii w VSMC oraz dysfunkcji i śmierci komórek w komórkach śródbłonka. Inhibitor proteazy serynowej PAI-1 jest kolejnym znanym w dół celem Ets-1 i jest pierwotnym fizjologicznym inhibitorem aktywacji plazminogenu. PAI-1 jest generowany w SMC i makrofagach, a także komórkach śródbłonka. Podczas gdy w osoczu PAI-1 działa jako krytyczny wyznacznik układu fibrynolitycznego, w tkance naczyniowej działa modulująco na reakcje zapalne poprzez hamowanie migracji komórkowej i degradacji macierzy (39. 41). Wytwarzanie plazmin, które jest hamowane przez PAI-1, może aktywować utajone MMP, które biorą udział w przebudowie macierzy pozakomórkowej (42, 43). PAI-1 przyczynia się do rozwoju zwłóknienia po promieniowaniu chemicznym lub jonizującym w nerkach i płucach (44, 45). Wykazano, że PAI-1 ma kluczowe znaczenie w zwłóknieniu okołonaczyniowym związanym ze zwierzęcymi modelami nadciśnienia (46). Uważa się, że mechanizm, w którym to występuje, wiąże się ze wzrostem odkładania kolagenu i zmniejszeniem aktywności MMP (47). Nasze badanie sugeruje, że indukcja PAI-1 w odpowiedzi na Ang II jest zależna od Ets-1 i że zmniejszenie PAI-1 może co najmniej w części tłumaczyć zmniejszone zwłóknienie okołonaczyniowe obserwowane w Ets1 (3). myszy leczone Ang II. MCP-1 jest centralnym mediatorem odpowiedzi zapalnej w nadciśnieniowej chorobie naczyniowej (48). Ekspresja MCP-1 jest wzmacniana w ścianach tętnic zwierząt z nadciśnieniem (3). Zahamowanie MCP-1 lub jego receptora CCR2 zapobiega zapaleniu naczyń u szczurów, u których wystąpiło nadciśnienie w wyniku przewlekłego hamowania tlenku azotu (49 . 51). Infuzja Ang II była związana ze znacznie mniejszą akumulacją makrofagów i przerostem naczyniowym u myszy z niedoborem CCR2 niż u myszy typu dzikiego (51). Uważamy, że nasze badanie jako pierwsze zademonstrowało kluczową rolę Ets-1 w regulacji ekspresji genu MCP-1 w VSMC w odpowiedzi na Ang II. Najważniejszym składnikiem remodelingu naczyniowego za pośrednictwem Ang II jest rekrutacja komórek zapalnych. Nasze odkrycia pokazują, że równolegle ze zmniejszeniem ekspresji MCP-1 wystąpiło związane zmniejszenie rekrutacji komórek zapalnych do ściany tętniczej mysiej aorty. MCP-1 i CCR2 są również niezbędne do rozwoju i progresji miażdżycy (26, 49, 52, 53). Regulacja genu MCP-1 w odpowiedzi na prozapalne cytokiny, takie jak IL-1. i TNF-a wiadomo, że obejmuje czynniki transkrypcyjne NF-kB i białko aktywatora (AP-1) w śródbłonku i VSMC (54). Przeciwnie, wydaje się, że indukcja MCP-1 przez Ang II w VSMC nie zależy od NF-kB lub AP-1 (55). Specyficzne inhibitory tych czynników transkrypcyjnych nie wpływają na indukcję MCP-1 przez Ang II. Przeciwnie, czynnik transkrypcyjny, czynnik wzmacniający specyficzny dla miocytów, czynnik wiążący 2A (MEF2A) został ostatnio zidentyfikowany jako mediator indukcji MCP-1 przez Ang II (55). Mutacje w genie MEF2A zostały również powiązane z chorobą wieńcową serca w podgrupie pacjentów (56). Nasze wyniki potwierdzają także nową rolę Ets-1 jako kolejnego mediatora transkrypcji MCP-1 i sugerują, że w zależności od typu komórki i bodźca gen MCP-1 jest różnie regulowany. Podsumowując, wyniki naszego badania potwierdzają centralną rolę Ets-1 jako pośredniczącego w transkrypcji mediatora zapalenia naczyń i remodelingu za pośrednictwem Ang II. (Figura 7). Zidentyfikowaliśmy kilka następnych efektorów Ang II, w tym p21CIP, PAI-1, VCAM-1 i MCP-1, które są regulowane przez Ets-1. Przyszłe badania będą ukierunkowane na identyfikację dodatkowych genów docelowych Ets-1 zaangażowanych w stan zapalny i określenie roli Ets-1 w innych chorobach związanych z zapaleniem naczyń. Figura 7Schematyczne oddziaływanie z udziałem Ang II. Za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego Ets-1. Metody Izolacja i kultura podstawowych SMC. Pierwotne aorty SMC wyizolowano z aorty piersiowej męskiego Ets1 + / + i Ets1 (3 /. myszy za pomocą kolagenazy, jak opisano wcześniej (57). Pierwotne HASMC uzyskano z Cambrex Corp. Pierwotne RASMC dla wczesnego pasażowania zostały dostarczone przez Mark Perrella (Brigham and Women s Hospital). Dla wszystkich eksperymentów wykorzystano komórki pierwotne z pasaży 3. 7. Komórki hodowano do konfluencji 70. 80%, a następnie uśmiercano przez głodzenie przez 24 godziny przed dodaniem Ang II. Infuzja zwierząt i Ang II. Zwierzęta trzymano zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Opieki nad Zwierzętami Laboratoryjnymi
[podobne: orbitrek efekty po miesiącu, helides cena, zapalenie trzustki u kota ]
[więcej w: vegamedica, helides cena, kromed grybów ]